热烈祝贺！中国研究者牵头全球性糖尿病创新药物临床试验再结硕果：依柯胰岛素司美格鲁肽注射液3b期临床研究荣登国际顶刊！

2026年8月13日，COMBINE 4研究在线发表于《柳叶刀》子刊Lancet Diabetes Endocrinol（1区Q1，IF=42）[1]。这是继3a期COMBINE 1~3研究后，依柯胰岛素司美格鲁肽的又一高级别循证重磅发表。COMBINE 4研究针对口服降糖药（OAD）血糖控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者，探索早期起始创新联合周制剂对比传统基础胰岛素日制剂的疗效和安全性。作为COMBINE 4研究全球Leading PI，北京大学人民医院纪立农教授接受本刊专访，分享研究感受，深入解读研究结果及其临床意义。

COMBINE 4 闪耀《柳叶刀》子刊，OAD失效后早期注射联合治疗再上新高度！全球Leading PI纪立农教授权威解读

纪立农教授：依柯胰岛素司美格鲁肽是全球首个基础胰岛素/胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂，目前共开展了4项3期临床试验，评估其在不同治疗背景T2DM患者中的有效性和安全性。其中，COMBINE 1和2分别在基础胰岛素和GLP-1RA血糖控制不佳的T2DM患者中对比依柯胰岛素司美格鲁肽与其单组分的疗效和安全性，COMBINE 3在已使用基础胰岛素但需进一步强化降糖的患者中对比依柯胰岛素司美格鲁肽与基础-餐时胰岛素方案的疗效和安全性[2-4]。刚刚发表的3b期COMBINE 4研究则针对OAD疗效不佳、需要起始胰岛素治疗的T2DM患者，比较依柯胰岛素司美格鲁肽与甘精胰岛素U100的疗效和安全性。

在COMBINE系列研究中，我非常荣幸作为全球Leading PI领导了其中两项试验——COMBINE 1和COMBINE 4，与国际上多个国家和地区的研究者共同开展创新药物全球多区域临床试验（MRCT）。近日，COMBINE 4研究结果正式发表于《柳叶刀》子刊，我感到非常自豪与欣慰。

纪立农教授：COMBINE 4的总体设计思路源自当前T2DM相关指南治疗路径。国际上，2026版美国糖尿病协会（ADA）指南建议，在GLP-1RA可及的国家或地区，T2DM患者在考虑使用胰岛素的同时建议联合GLP-1RA[5]。2024版中国糖尿病防治指南建议，OAD控糖效果不佳的T2DM患者起始胰岛素治疗时，可选择胰岛素或基础胰岛素/GLP-1RA固定比例复方制剂（FRC）治疗[6]。既往临床研究证实，与单用胰岛素相比，基础胰岛素联合GLP-1RA降糖疗效相当或更优，且可减少胰岛素治疗带来的体重增加和低血糖风险。“依柯胰岛素司美格鲁肽作为首个FRC周制剂，能否成为践行这种早期联合治疗策略的一个新治疗工具？我们开展COMBINE 4研究来回答这一临床科学问题。”

COMBINE 4试验方案设计具有以下几个特色：①研究人群扩展至T2DM更早期阶段：3a期临床研究针对既往基础胰岛素或GLP-1RA疗效欠佳的T2DM患者，3b期研究将依柯胰岛素司美格鲁肽应用时机提前至OAD控糖疗效不佳、需要使用胰岛素进一步强化降糖的T2DM患者；②两组治疗的公平性：随机对照方案充分考虑了治疗公平性，以甘精胰岛素U100为阳性对照；③采用更为严格的空腹血糖目标（3.9~5.0 mmol/L）：两组均以此为控糖目标，来调整依柯胰岛素司美格鲁肽和甘精胰岛素U100的剂量。

纪立农教授：COMBINE 4是一项在9个国家和地区（含中国）开展的开放标签、治疗达标试验，共纳入485例使用过1~3种OAD、未使用过胰岛素的成人T2DM患者（HbA1c≥8%），1:1随机分为依柯胰岛素司美格鲁肽组（n=243）和甘精胰岛素U100组（n=242），治疗40周，之后再随访5周（图1）[1]。这项研究与其他3项COMBINE系列研究在设计上的明显不同在于，本研究中滴定试验药物和甘精胰岛素的空腹血糖目标为3.9~5.0 mmol/L，这是在既往甘精胰岛素“治疗达标”研究中被证实安全有效的血糖控制目标。

图1. COMBINE 4研究设计

主要终点是从基线至第40周的HbA1c变化，结果显示，依柯胰岛素司美格鲁肽组HbA1c降幅达3.32%，甘精胰岛素U100组降幅2.44%，两组间估计治疗差异（ETD）为-0.88（95%CI：-1.12~-0.63，P<0.001，图2），确证优效性[1]。

图2. 依柯胰岛素司美格鲁肽降低HbA1c显著优于甘精胰岛素U100

在获得更强降糖疗效的同时，依柯胰岛素司美格鲁肽治疗有临床意义或严重低血糖发生风险显著更低（0.29 vs. 0.59事件/患者年；估计率比0.56，95%CI：0.32~0.97；P=0.04），体重变化确证优效性（-0.79 kg vs. 3.81 kg；ETD：-4.61 kg，95%CI：-5.46~-3.75；P<0.001），且第38~40周基础胰岛素周剂量显著更低（ETD：-126 U，95%CI：-154~-98；P<0.001，图3）[1]。因此，依柯胰岛素司美格鲁肽治疗可显著提高HbA1c达标率及优质达标率（分别为80.0% vs. 49.5%，43.1% vs. 8.9%，均P<0.001，图4），其中实现HbA1c<7%的患者比例达80%[1]。

图3. 依柯胰岛素司美格鲁肽治疗低血糖发生率更低，具有体重获益，并减少胰岛素周剂量

图4. 依柯胰岛素司美格鲁肽治疗HbA1c<7%达标率及优质达标率显著更高

此外，依柯胰岛素司美格鲁肽治疗还可显著改善CGM指标，第36~40周TIR3.9~10.0mmol/L（79.8% vs. 64.5%，P<0.001，图5）、更严格的TiTR3.9~7.8mmol/L（59.3% vs. 41.8%，P<0.0001）以及CGM复合达标率（TIR>70% + TBR<3.9mmol/L <4%，50.2% vs. 31.6%，P=0.0004）均显著更高[1,7]。

图5. 依柯胰岛素司美格鲁肽治疗显著提升TIR至79.8%

“COMBINE 4严格地按照随机分组对照的金标准比较疗效研究方法，来评估两种不同治疗策略的降糖疗效和安全性。结果证实，对于OAD治疗血糖控制欠佳的T2DM患者，依柯胰岛素司美格鲁肽可提供一种全新的优化降糖手段，在改善血糖控制、提高达标率的同时，能够带来显著体重获益，且低血糖风险显著更低，减少胰岛素用量，并极大简化方案。”

纪立农教授：“基于COMBINE 4研究结果，我们现在可以非常有信心地推荐OAD血糖控制不达标的T2DM患者应用依柯胰岛素司美格鲁肽治疗。”这种基础胰岛素/GLP-1RA周制剂相较基础胰岛素日制剂，展现出多重临床优势，包括降糖效果更佳、安全性更高且使用更为简便，有助于提高长期治疗依从性。

临床实践中，T2DM患者胰岛素起始治疗存在严重延迟现象，既往真实世界研究显示起始胰岛素治疗时血糖水平通常很高（HbA1c接近10%）。COMBINE 4研究中，我们看到OAD治疗血糖控制不达标患者的基线HbA1c水平约9.5%，与真实世界的数据非常一致。“希望在依柯胰岛素司美格鲁肽的助力下，OAD疗效欠佳患者能够及时加强治疗，以尽快实现控糖达标，避免高血糖暴露时间过长，从而降低糖尿病远期并发症风险。”

目前，T2DM管理强调以患者为中心，在降糖达标同时简化方案，即“强效且简化”的治疗理念。基础胰岛素/GLP-1RA联合制剂（FRC）增效减副，是指南推荐并被临床认可的一种很好的治疗手段。FRC周制剂的出现进一步简化治疗，COMBINE 4使得对这种早期联合策略的探索又向前迈进了一大步。依柯胰岛素司美格鲁肽作为一种更简便、更高效且更安全的治疗方式，高度契合“强效且简化”的新理念，有助于更好地管理T2DM患者，临床应用前景广阔。目前，依柯胰岛素司美格鲁肽已在我国商业上市，期待能尽快纳入医保，造福更多糖尿病患者。

*依柯胰岛素司美格鲁肽目前在中国获批的适应症为既往使用基础胰岛素或GLP-1RA血糖控制不佳的成人T2DM患者，在饮食和运动基础上联合OAD进行治疗。

参考文献

1. Ji L, et al. Once-weekly IcoSema versus once-daily insulin glargine U100 in type 2 diabetes management (COMBINE 4): an open-label, multicentre, treat-to-target, randomised, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026. Online first. August 13, 2026. DOI: 10.1016/S2213-8587(26)00136-1. COMBINE 4

2. Mathieu C, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(7): 568-579. COMBINE 1

3. Lingvay I, et al. Diabetologia. 2025; 68(4): 739-751. COMBINE 2

4. Billings L, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(7): 556-567. COMBINE 3

5. ADA. Diabetes Care. 2026; 49(Suppl_1): S1-S371.

6. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(1): 16-139.

7. Irace C, et al. Presented at ADA2026 meeting. 1753-P

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